I telomeri sono le strutture che, come i cappucci di una stringa, proteggono le estremità dei cromosomi preservando l’integrità del DNA a ogni divisione cellulare; accorciandosi progressivamente, ne segnano l’età biologica. Il lavoro rappresenta un cambio di approccio: invece di provare ad allungare o riparare i telomeri, il team ha scelto di spegnere il segnale d’allarme che le cellule attivano quando i telomeri sono erosi.
Il meccanismo molecolare. Al centro c’è la cosiddetta risposta al danno del DNA telomerico (tDDR). La disfunzione dei telomeri induce la sintesi di RNA non codificanti telomerici necessari all’attivazione della tDDR, un motore di senescenza e infiammazione. I ricercatori hanno bersagliato proprio questi RNA. Utilizzando oligonucleotidi antisenso telomerici (tASO) nei topi Terc-/- privi di telomerasi, hanno soppresso la tDDR negli organi ematopoietici, ridotto senescenza e infiammazione, alleviato la disfunzione ematopoietica e migliorato il potenziale rigenerativo delle staminali del sangue in vivo. L’inibizione del segnale di danno telomerico ha ripristinato l’ematopoiesi e la funzione immunitaria sia nei topi privi di telomerasi sia in topi anziani, migliorando inoltre la funzione delle staminali ematopoietiche umane.
Un dato ritenuto di particolare rilievo clinico riguarda la trasferibilità all’uomo: il trattamento ex vivo con tASO ha migliorato la funzione delle cellule staminali ematopoietiche umane prelevate da donatori anziani. Sul piano funzionale, inoltre, gli animali trattati hanno mostrato una risposta più robusta a una vaccinazione rispetto ai controlli, segnale di un sistema immunitario più reattivo.
| Modello sperimentale | Risultato osservato |
|---|---|
| Topi Terc-/- (privi di telomerasi) | Soppressione della tDDR, riduzione di senescenza e infiammazione, recupero dell’ematopoiesi |
| Topi anziani (wild-type) | Ripristino della funzione ematopoietica e immunitaria |
| Staminali ematopoietiche umane (donatori anziani) | Miglioramento della funzione dopo trattamento ex vivo |
Le ricadute sulle malattie rare. Le potenziali applicazioni riguardano innanzitutto le patologie dei telomeri. Si tratta delle cosiddette Telomere Biology Disorders, tra cui la discheratosi congenita: malattie causate da difetti nel mantenimento dei telomeri che portano a insufficienza midollare, immunodeficienza e a un aumentato rischio di sviluppare tumori. Ad oggi le opzioni sono limitate: l’unica terapia potenzialmente risolutiva è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che tuttavia non corregge tutte le manifestazioni della malattia. Queste condizioni, sottolineano gli autori, costituiscono un modello accelerato dell’invecchiamento fisiologico dell’organismo.
[INFOGRAFICA: schema del meccanismo — telomero eroso ? sintesi di RNA non codificanti telomerici ? attivazione della tDDR (senescenza/infiammazione) ? intervento con oligonucleotidi antisenso (tASO) ? recupero della funzione delle staminali del sangue]
Le voci dei ricercatori. La prima autrice, Alessia Oppezzo, ricercatrice IFOM, ha descritto come “il momento più entusiasmante” l’osservazione del recupero, dopo trattamento, della capacità delle staminali di produrre nuove cellule del sangue e di sostenere il sistema immunitario. Cauto ma fiducioso il coordinatore d’Adda di Fagagna, direttore del programma IFOM sulla risposta al danno al DNA e dirigente di ricerca al CNR, secondo cui il prossimo passo è dimostrare la trasferibilità dell’approccio all’uomo: “i presupposti scientifici ci sono, e la direzione è chiara”.
Sostegno e collaborazioni. La ricerca ha coinvolto competenze multidisciplinari. Lo studio è stato reso possibile grazie al sostegno di Fondazione Telethon, del Consiglio Europeo della Ricerca (ERC), del Centro Nazionale per lo sviluppo di terapie geniche e farmaci con tecnologia a RNA e di AGE-IT, entrambi parte del PNRR. Determinanti anche le collaborazioni sul piano tecnico: con Claudio Tripodo per le analisi istopatologiche, con Raffaella Di Micco per le analisi dei campioni umani e con Alfredo Nicosia per la sintesi e l’utilizzo del vaccino nei test funzionali.
È importante ribadire che i risultati sono al momento di natura preclinica, ottenuti in modelli animali e su cellule umane in laboratorio. Restano da verificare, attraverso studi clinici, sicurezza ed efficacia negli esseri umani prima di qualsiasi applicazione terapeutica. Il valore dello studio, come indicano gli stessi autori, è nell’aver identificato un meccanismo molecolare specifico e potenzialmente aggredibile alla base del declino del sistema del sangue, sia nelle malattie rare dei telomeri sia nell’invecchiamento fisiologico.